ITINERARI RECERCA BIOMÈDICA
Patologia Molecular de Sistemes (12338) i Patologia Molecular i Cel·lular (12339)

L’itinerari Recerca Biomèdica s’emmarca en el cinquè curs de la llicenciatura en Biologia i comprèn dues assignatures específiques trimestrals de 4,5 crèdits, definides en el pla d’estudis com a Patologia Molecular i Cel·lular i Patologia Molecular de Sistemes, així com un període de pràctiques de laboratori (20 crèdits). Les assignatures de teoria es desenvolupen durant el primer trimestre (setembre-desembre) i el període de pràctiques comprèn dos trimestres (gener-juny).

Temari de teoria
Les dues assignatures previstes en el pla d’estudis són complementàries i es desenvolupen seguint un temari conjunt per maximitzar la integració de les matèries. Tractaran la patologia humana com una equació el resultat de la qual depèn de la contribució de múltiples variables moleculars que alteren processos cel·lulars bàsics. S’estudiaran aquests elements a nivell molecular i cel·lular per integrar-los en el context de patologies de gran interès sociosanitari. El programa incidirà en l’estudi en profunditat de paradigmes il·lustratius ja que aquests permeten reconstruir en profunditat el procés des de l’alteració molecular fins a la patologia final en l’individu. El paradigma comprendrà l’aplicació de diagnòstic molecular i teràpies (farmacològiques o biològiques) experimentals, dirigides a dianes moleculars. S’inclourà la discussió de models experimentals (cel·lulars o animals) i articles científics actualitzats.

Període de pràctiques
Juntament al programa teòric, l’itinerari comprèn un semestre de pràctiques que finalitza amb la presentació d’un treball de fi de carrera. Aquest període és fonamental per a la percepció i l'experimentació directa per part de l’estudiant de l’entorn professional del laboratori de biomedicina i suposa la culminació del període de llicenciatura.
El programa de pràctiques d’aquest itinerari es defineix com un període de formació de l’estudiant en el procés investigador en el laboratori de biomedicina. Aquesta formació es durà a terme mitjançant el desenvolupament d’un projecte d’investigació supervisat dins del grup receptor, i l’assistència de l’alumne a un programa de seminaris d’investigació.

Objectius educatius
Es pretén que l’alumne:
- Adquireixi un coneixement avançat sobre bases moleculars subjacents al desenvolupament de grans patologies amb interès sociosanitari. Donat el caràcter avançat dels continguts es requereix a l’alumne un domini de les matèries impartides al llarg de la llicenciatura (bioquímica, biologia molecular, biologia cel·lular, fisiologia, genètica, histologia, immunologia...).
- Apliqui el coneixement molecular de processos fisiopatològics al seu diagnòstic i teràpia.
- Adquireixi una base conceptual sòlida sobre tecnologies i sistemes experimentals emprats en investigació biomèdica.

CONTINGUT
58 classes teòriques de 50 min. Tipus lecture o seminari.
I) PATOLOGIA DEL CÀNCER.
II) PATOLOGIA INFLAMATÒRIA.
III) PATOLOGIA MOLECULAR DE MALALTIES NEUROPSIQUIÀTRIQUES.
IV) CONTROL DE L’EXPRESSIÓ GÈNICA.
V) BASES MOLECULARS DE MALALTIA CARDIOVASCULAR.
VI) GENÈTICA MOLECULAR I PATOLOGIA.

3 sessions d’aprenentatge basat en problemes (PBL. Problem based learning)
Els alumnes es divideixen en dos grups. Cada grup designarà un tutor i un secretari entre els alumnes amb l’objectiu de coordinar la discussió i el desenvolupament de les sessions. Els problemes es desenvoluparan en tres sessions de dues hores cadascuna, una per setmana, tres sessions/setmanes per problema.

Cada cas de PBL serà coordinat pels professors següents. El tema de cada PBL es presentarà a la primera sessió respectiva de cadascun.

PBL 1. Cristina Pujades i Fernando Giráldez.
PBL 2. José Aramburu.
PBL 3. Fátima Gebauer, Juan Valcárcel, Raúl Méndez, Josep Vilardell i col·laboradors del Centre de Regulació Genòmica (CRG).

3 sessions de Biocinema
Es projectaran tres pel·lícules. L’anàlisi de la pel·lícula es lliurarà individualment a cada alumne al llarg del curs (no en el mateix dia de la projecció), i seran considerades per a l’avaluació final.
 
Avaluació
La qualificació final de les assignatures es compondrà de l’avaluació dels apartats següents:

Contingut de les classes teòriques:
50%: mitjançant un examen de preguntes d’elecció múltiple.

Avaluació del programa de PBL:
20%: mitjançant un comentari d’article.
20%: plantejament i resolució d’un cas de PBL (problem based learning).
10%: valoració de l’assistència i participació en les sessions de PBL (problem based learning).

Avaluació del programa pràctic
L’avaluació del programa pràctic es basarà en la presentació d’un treball de fi de carrera per l’alumne i en la qualificació de les activitats realitzades per part dels tutors responsables.

Avaluació per part de l’alumne
Assignatures: mitjançant formularis normalitzats i en coordinació amb l'OCAA, de manera anàloga a l’avaluació d’assignatures al llarg de la llicenciatura.
Programa de pràctiques: l’alumne completarà un informe/qüestionari en el qual avaluarà el programa, l’activitat realitzada, la tutoria, el grup i el centre receptor.

PROGRAMA DE PATOLOGIA CEL·LULAR I MOLECULAR

I) PATOLOGIA DEL CÀNCER
1. Fases moleculars de la transformació tumoral. Quines alteracions són comunes en els tumors respecte a les cèl·lules normals? Quin ordre segueix l’aparició d’aquestes alteracions?

2. Les causes del càncer. El càncer com a problema sanitari.

3. Mecanismes de carcinogènesi química i física. 

4. MORFOLOGIA I TERMINOLOGIA DEL CÀNCER I ELS SEUS PRECURSORS (I). Visió general dels conceptes bàsics sobre els diferents tipus de tumors i les seves lesions precursores, la seva diversitat morfològica i la correlació entre els aspectes patològics i la seva conducta biològica.

5. MORFOLOGIA I TERMINOLOGIA DEL CÀNCER I ELS SEUS PRECURSORS (II). Visió general dels conceptes bàsics sobre els diferents tipus de tumors i les seves lesions precursores, la seva diversitat morfològica i la correlació entre els aspectes patològics i la seva conducta biològica.

6. Herència i càncer: gens d’alta penetrància. En algunes famílies els factors hereditaris tenen un paper fonamental en el desenvolupament tumoral. Si bé la majoria de les variants que existeixen en el genoma tenen una penetrància variable, hi ha mutacions en alguns gens que suposen un considerable risc per desenvolupar càncer. Es discutiran aspectes sobre les mutacions amb una elevada penetrància i sobre les actituds preventives en les persones amb risc de desenvolupament tumoral.

7. Mecanismes moleculars en neoplàsies hematològiques. Leucèmies agudes, limfomes T, limfomes B i exemples amb implicació de gens supressors, com p53 i Rb.

8. Els senyals extracel·lulars controlen la proliferació cel·lular. Punt de restricció, complexos ciclina-CDK i els seus substrats. A quins nivells trobem alteracions del cicle en cèl·lules tumorals? Per què són tan diverses aquestes alteracions, fins i tot dins d’un mateix tipus de tumor? Aplicacions en el diagnòstic i la teràpia.

9. Senyalització intracelul·lar i càncer (I). Ras i càncer.

10. Senyalització intracel·lular i càncer (II). Alteració en cascades de tirosina-quinases (I). Tumors dependents de receptors acoblats a tirosina-quinasa. Càncer de mama i erb2. 

11.  Respostes cel·lulars davant el dany al DNA. Tipus de dany genètic. Concepte de checkpoint. Mecanismes de detecció de lesions del DNA. Mecanismes efectors: reparació del DNA; detenció del cicle cel·lular; inducció d’apoptosi. Malalties derivades de la malfunció dels mecanismes de salvaguarda de la integritat genètica: atàxia-telangiectàsia; anèmia de Fanconi; síndrome de Li-Fraumeni; càncer hereditari de mama i ovari.

12.  Càncer de còlon. La ruta d’APC. Regulació de la funció transcripcional de la b-catenina. Quins gens són activats per beta-catenina? Com influeixen en el desenvolupament del càncer de colon? Altres efectes d’APC.

13. Invasió i metàstasi. Quins canvis necessita experimentar una cèl·lula tumoral per envair el teixit adjacent? Invasió i transició epitelio-mesènquima. És la desdiferenciació epitelial irreversible?

14. Tumors hormono-dependents: càncer de mama i de pròstata. Paper d’hormones esteroidees en neoplàsies.

15. Apoptosi i càncer. Maquinària bioquímica de l’apoptosi. Estímuls apoptòtics intrínsecs, extrínsecs i mixtos. Mutacions de la maquinària apoptòtica en cèl·lules canceroses. Teràpia antitumoral i apoptosi. Noves estratègies antitumorals i de prevenció dels seus efectes secundaris basades en la modulació de l’apoptosi.

16. Càncer i inestabilitat genètica. La inestabilitat genètica és típica de les cèl·lules tumorals; quines conseqüències té? Origen i tipus d’inestabilitat. Control de la mitosi i els seus checkpoints. Bases moleculars de la inestabilitat cromosòmica. Com ens podem beneficiar de la inestabilitat de les cèl·lules tumorals?

17. Angiogènesi i càncer. El creixement tumoral és dependent del procés de neovascularització o angiogènesi. Per això, s'estan  fent  enormes esforços d’investigació per descobrir, a nivell molecular, els mecanismes que dirigeixen la formació de nous vasos sanguinis en els tumors sòlids. Aquests estudis pretenen definir noves dianes terapèutiques que ens permetin controlar la malaltia atacant la cèl·lula endotelial en lloc de la cèl·lula tumoral. La classe revisarà els coneixements actuals sobre l’angiogènesi, així com el potencial terapèutic de la seva inhibició en el procés neoplàsic.

18. Immunitat i càncer (I). Models experimentals de resposta immunitària davant de tumors. Concepte de “vigilància” antitumoral. Antígens específics de tumor i antígens associats a tumor: paradigmes. Infeccions víriques i càncer. Presentació dels antígens tumorals i reconeixement per als limfòcits T. Immunitat innata i càncer: les cèl·lules NK. Disfunció immunitària i càncer: immunodeficiència secundària i síndromes paraneoplàsiques. Aplicacions diagnòstiques de la detecció d’antígens associats a tumor.

19. Immunitat i càncer (II). Immunoteràpia antitumoral: principis bàsics. Models experimentals. Aplicació clínica de la immunoteràpia cel·lular i les seves limitacions: el paradigma del melanoma. Mecanismes d’"evasió" de les cèl·lules tumorals. Trasplantament de progenitors hematopoètics i immunoterapia cel·lular en leucèmies. Estratègies per estimular la resposta antitumoral. Vacunació i càncer. Anti CD20 i anti Her2/neu com a paradigmes de l’aplicació clínica d’anticossos monoclonals contra tumors: resultats.

20. EL TRACTAMENT DEL CÀNCER: PRESENT. Tractament locoregional del càncer: cirurgia i radioteràpia. Tractament sistèmic del càncer: hormonoteràpia i quimioteràpia citotòxica. Necessitat de noves teràpies. Paper de les teràpies contra dianes moleculars. Anticossos monoclonals anti-HER2 trastuzumab en càncer de mama. Anticossos monoclonals anti-CD20 en limfomes. Inhibidor de tirosina-quinasa de l’EGFR ZD1839 en càncer de pulmó. Inhibidor de tirosina-quinasa de bcr-abl i c-kit STI571en leucèmies i sarcomes. Noves teràpies en investigació: importància de la investigació traslacional en el desenvolupament de noves teràpies.

21. El tractament del càncer: futur. Teràpia gènica i la viroteràpia. Veurem diferents estratègies (supressors tumorals, gens amb citotoxicitat, etc.) i vectors.

II) PATOLOGIA INFLAMATÒRIA

22. Inflamació. Concepte i paper fisiològic en resposta a la lesió tisular. Inflamació aguda i crònica: manifestacions locals i sistèmiques. Agents desencadenants de la inflamació. Resposta immunitària i inflamació. Coagulació, angiogènesi i reparació tisular en la reacció inflamatòria. Elements cel·lulars i mediadors moleculars participants en la reacció inflamatòria.

23. ASPECTES MORFOLÒGICS DELS PROCESSOS INFLAMATORIS. Característiques microscòpiques dels diferents tipus de respostes inflamatòries i lesions estructurades (abscessos, granulomes, etc.), amb la seva correlació macroscòpica i clínica bàsica.

24. Mediadors moleculars en la inflamació: mecanismes d’acció i regulació (I). Proteases plasmàtiques. Mediadors lipídics. Amines. Pèptids proinflamatoris. Òxid nítric. Radicals lliures.

25. Mediadors moleculars en la inflamació: mecanismes d’acció i regulació (II). Quimioquines. La xarxa de citoquines proinflamatòries i antiinflamatòries.

26. Cèl·lules participants en la reacció inflamatòria (I). Intervenció dels leucòcits (limfòcits T i B, neutròfils, eosinòfils, basòfils monòcits) i cèl·lules d’origen hematopoètic residents en els teixits (mastòcits, macròfags i cèl·lules dendrítiques). Molècules implicades en els processos d’activació i comunicació intercel·lular.

27. Cèl·lules participants en la reacció inflamatòria (II). Paper de les cèl·lules endotelials i plaquetes. Resposta dels fibroblastos i cèl·lules epitelials a la inflamació. Molècules implicades en els processos d’activació i comunicació intercel·lular.

28. Alternatives en la teràpia antiinflamatòria. Glucocorticoides i antiinflamatoris no esteroides (AINES). Nous fàrmacs antiinflamatoris: inhibidors de la ciclooxigenasa (COX) i antagonistes de citoquines. Immunosupressors.

29. L’artritis reumatoide com a paradigma de patologia inflamatòria crònica autoimmune. Definició. Manifestacions clíniques, analítiques i histopatològiques. Etiologia i fisiopatologia: incògnites. Models experimentals. Teràpia antiinflamatòria i immunosupressora: resultats.

30. La malaltia de Crohn com a paradigma de patologia inflamatòria crònica intestinal. Definició. Manifestacions clíniques i histopatològiques. Etiologia i fisiopatologia: incògnites. Models experimentals. Teràpia antiinflamatòria i immunosupressora: resultats.

31. Inflamació i patologia infecciosa: immunopatologia de les hepatitis víriques. Tipus d’hepatitis víriques. Manifestacions clíniques locals i sistèmiques. Histopatologia. Fisiopatologia. Aproximacions terapèutiques.

III) PATOLOGIA MOLECULAR DE MALALTIES NEUROPSIQUIÀTRIQUES

32. Drogodependències.

33. Parkinson. Fisiopatologia de la malaltia. Factors genètics. Factors ambientals. Models animals de la malaltia. Nous enfocaments per al tractament del Parkinson.

34. Malalties neurodegeneratives: Alzheimer.

35. Patologia vascular cerebral.

36. Canalopaties: defectes genètics de canals voltatge i lligando-dependents.

37. Genètica de les malalties mentals. Encara no hi ha un coneixement adequat sobre les bases biològiques de les malalties psiquiàtriques. Es resumirà l’estratègia general que se segueix en els estudis genètics d’aquestes patologies. 

38. Trastorns d’ansietat i depressió. L’ansietat i la depressió sovint coexisteixen en les persones que pateixen algun d’aquests trastorns, però les seves bases biològiques són encara desconegudes. Es revisaran els estudis genètics i moleculars dels trastorns d’ansietat i la depressió.

39. Trastorns de la conducta alimentària. Els factors socials tenen un important pes en l’anorèxia, bulímia i l’obesitat; no obstant això, els factors genètics semblen jugar també un paper important en el desenvolupament d’aquestes patologies. Es discutirà el coneixement actual de les bases genètiques i moleculars dels trastorns alimentaris.

40. Genètica dels trastorns psicòtics. L’esquizofrènia i el trastorn bipolar tenen un important component genètic. Estudis familiars i d’associació en casos i controls han apuntat cap a nombreoses regions del genoma potencialment implicades en aquestes malalties.

41. Malaltia d’Huntington i atàxies hereditàries. Un grup de malalties hereditàries neurodegeneratives estan associades a trastorns del moviment. Aquestes malalties són degudes a expansions de trinucleòtids que suporten sovint guany de funció per les cèl·lules que tenen la mutació.

42. Genètica del retard mental. La síndrome de Down i la síndrome del cromosoma X fràgil són les causes genètiques més freqüents de retard mental. Nivells excessius de dosis en gens essencials en la síndrome de Down i una expansió d’un triplet en la regió promotora del gen FMR1 en la síndrome del cromosoma X fràgil són les causes d’aquestes patologies.

43. Genètica de la sordesa neurosensorial. Bases moleculars de la sordesa congènita deguda a mutacions en les conexines. Mutacions en el genoma mitocondrial i sordesa progressiva.

IV) FRONTERES DE LA PATOLOGIA MOLECULAR. MECANISMES BÀSICS D’EXPRESSIÓ GÈNICA I LA SEVA REGULACIÓ

44. Principis bàsics en regulació gènica en eucariotes. Genomes eucariòtics (promotors, enhancers, split genes, xarxes gèniques) i la seva organització en cromatina i cromosomes. La maquinària de transcripció eucariòtica (polimerases, factors de transcripció generals, coactivadors i repressors), dinàmica de la cromatina (remodelació dependent d’ATP, enzims modificadors d’histons, complexos de metilació de DNA) i el seu funcionament en la regulació integrada de l’expressió gènica. Exemple del mecanisme d’acció d’hormones esteroidees. Comunicació entre senyalització i transcripció. Territoris transcripcionals i dominis de cromatina.

45. Processament de trànscrits primaris i control del splicing alternatiu. L’expressió de gens eucariòtics requereix el processament de trànscrits primaris per generar mRNAs madures traduïbles. El processament implica modificacions covalents en els extrems 5' i 3' del trànscrit, així com la delecció de seqüències intercalades no codificants (intrones). El procés de l’eliminació d’intrones (splicing) es porta a terme pel spliceosome, un complex molecular de gran mida compost per 5 RNAs petits nuclears (snRNAs) i prop de 150 proteïnes. El splicing és regulat a nivell de tipus cel·lulars i durant el desenvolupament per controlar l’expressió de gens i famílies gèniques, el que permet generar diferents mRNAs que codifiquen diferents variants de proteïnes, augmentant així la capacitat de codificació d’informació dels gens.

46. Regulació de l’expressió gènica.

47. Control traduccional de l’expressió gènica. Rellevància biològica de la traducció en el control de l’expressió gènica. Nocions mecanístiques bàsiques sobre iniciació de la traducció. Control traduccional global i específic de mRNA. Control traduccional per mitjà de proteïnes específiques d’unió a UTRs.

V) BASES MOLECULARS DE LA MALALTIA CARDIOVASCULAR

48. Principis generals de la biologia molecular de la malaltia cardiovascular. Aproximació genètica a la malaltia cardiovascular. Models animals genèticament modificats en la recerca cardiovascular. Aproximació a la transferència genètica en la malaltia cardiovascular.

49. Genètica molecular de les malalties congènites del sistema cardiovascular.

50. Biologia cel·lular i molecular de la hipertròfia cardíaca i la insuficiència cardíaca.

51. Bases moleculars de les arítmies.

52. Biologia de la paret arterial: endoteli. Inflamació i aterogènesi.

53. Lipoproteïnes, oxidació lipoprotèica, i aterogènesi.

54. Genètica molecular de l’obesitat i la diabetis.

55. Gens de la hipertensió com a marcadors genètics de malaltia.

VI) FRONTERES DE LA PATOLOGIA MOLECULAR. GENÈTICA MOLECULAR I PATOLOGIA. GENÒMICA I PATOLOGIA HUMANA

56. Mutacions genòmiques i patologia humana. Les duplicacions segmentàries del genoma humà constitueixen un factor fonamental en l’evolució del genoma dels primats, però també són una font de malalties humanes. Es revisarà l’arquitectura de les duplicacions segmentàries del genoma humà i la seva relació amb la malaltia.

57. Models murins de malalties humanes. Els models murins que emulen les mutacions que succeeixen en les malalties humanes permeten dilucidar la funció de les proteïnes, a la vegada que constitueixen una eina fonamental per poder corregir els defectes genètics i moleculars. Es mostraran diferents estratègies per desenvolupar i caracteritzar ratolins transgènics i knockouts.

58. Reptes del tractament de les malalties: teràpia gènica. La teràpia gènica constitueix una estratègia per corregir les malalties humanes. Es presentaran les estratègies de teràpia gènica en un model murí de càncer de pàncrees.