Identificació de l’assignatura
L’assignatura Toxicologia és una matèria obligatòria del currículum de Biologia impartida durant el quart curs. Consta de 4,5 crèdits: 2 de teòrics i 2,5 de pràctics.

Coordinació i professorat
El responsable de l’assignatura és Rafael de la Torre Fornell (professor titular de la UPF i adjunt de la Unitat de Farmacologia de l'IMIM), [email protected]. Marcel·lí Carbó Banús (doctor en medicina, Head of Phamacokinetic and Bioanalytical Department, Centre d'Investigació, J Uriach y Compañía, S.A.) [email protected] i Joan Nolla Salas (metge adjunt de la Unitat de Cures Intensives de l'Hospital del Mar), [email protected], col·laboren en la docència i en la coordinació de classes pràctiques i de seminaris com a professors associats.

Objectius generals
1. Conèixer quins són els mecanismes subjacents a escala bioquímica, molecular i cel·lular a través dels quals els tòxics exerceixen els seus efectes adversos en l'home.
2. Entendre quins són els criteris i els procediments d'avaluació toxicològica de fàrmacs, productes biotecnològics i nutricionals als quals es veu exposat l'home.
3. Donar nocions sobre toxicologia clínica en l'àmbit hospitalari.

Desenvolupament de l’assignatura
La distribució de les hores lectives és la següent:
20 lliçons de tipus magistral (20 hores)
3 pràctiques de laboratori (18 hores)
5 seminaris orientats per problemes (7 hores)

Avaluació dels aprenentatges
Tots els continguts que s'exposen durant les classes teòriques, seminaris o bé demostracions pràctiques, podran ser objecte d'avaluació en els exàmens. Les proves d'avaluació dels continguts teòrics i pràctics consisteixen en un examen per escrit que inclou una sèrie de preguntes curtes i d'elecció múltiple en les quals cada alumne haurà de demostrar les habilitats i els coneixements adquirits. L'avaluació dels seminaris es basarà, d'una banda, en la valoració contínua de l'activitat i la participació de cada alumne a les sessions i, de l'altra, en l'exposició oral que l'alumne farà com a mínim un cop en el decurs dels seminaris.
L’avaluació global del rendiment acadèmic s'efectuarà de la manera següent (sobre un total de 10 punts):
Contingut teòric: 5 punts
-Prova d’elecció múltiple: 3 punts
-Preguntes curtes: 2 punts
Contingut pràctic: 5 punts
-Preguntes curtes: 2 punts           
-Seminaris: assistència i avaluació contínua: 2 punts           
-Pràctiques: assistència i avaluació contínua: 1 punt  
Nota: Qualsevol tipus de còpia implica la no-superació de l’assignatura de la convocatòria en curs.

Llibres de text
Els llibres de text i de consulta recomanats són:
HODGSON, E.; SMART, R. C. (ed.). Introduction to Biochemical Toxicology. 3a. ed. Nova York: Wiley-Interscience, 2001.
HAYES, A. (ed.). Principles and Methods of Toxicology. 4a. ed. Filadèlfia: Taylor and Francis, 2001.
FORD, M. D.; DELANEY, K. A.; LING, L. J.; ERIKSSON, T. (ed.). Clinical Toxicology. Filadèlfia: Saunders, 2001.
KLAASEN, C. D. (ed.). Casarett and Doul's Toxicology. The basic Science of Poisons. 6a. ed. Nova York: McGraw Hill, 2001.

Temari de l’assignatura
Contingut teòric:
Tema 1. Introducció
Toxicologia, definicions. Àrees de la toxicologia: descriptiva, mecanística, reguladora. Característiques de l'exposició. Resposta de l'individu a un tòxic. Relació dosi-resposta. Concepte de dosis llindars: tòxics sistèmics versus carcinògens. Hormesi. Assajos de toxicitat en animals. Lògica booleana versus teoria del caos en toxicologia.

Tema 2. Mecanismes d'acció dels tòxics
Espectre de reaccions tòxiques. Interacció dels productes químics. Toxicitat lligada al metabolisme dels xenobiòtics. Mecanismes bioquímics de toxicitat. Receptors dels xenobiòtics: receptors nuclears, factors de transcripció o molècules de senyal que participen en els efectes dels xenobiòtics i compostos endògens (receptors nuclears hormonals NHR, receptors AhR, MTF-1 factor de transcripció 1 dels metalls, proteïna quinasa C-PKC, fosfatases 2A-PP2A). Receptors de xenobiòtics i inducció metabòlica. Significació biològica dels receptors de xenobiòtics.

Tema 3. Avaluació, caracterització i gestió del risc
Identificació del perill. Avaluació dosi-resposta (tòxics sistèmics). Paràmetres derivats de l'avaluació dosi-resposta (LOAEL, NOAEL). Factors d'incertesa. Paràmetres per estimar quantitativament el risc (IDA, RfDs). Avaluació del grau d'exposició. Avaluació del risc que una substància sigui carcinògena. Paràmetres per estimar quantitativament el risc (LMS). Caracterització del risc. Gestió del risc.

Tema 4. Carcinogènesi química
Càncer: definicions. Temps de latència. Factors lligats a l'origen del càncer. Història natural del desenvolupament neoplàsic i carcinogènesi química: iniciació, promoció, progressió. Mecanismes genètics i no genètics. Control genètic a nivell cel·lular de la progressió del càncer. Tipus de substàncies químiques capaces d'induir carcinogènesi química: genotòxiques versus no-genotòxiques o epigenètiques. Teoria electrofílica de la carcinogènesi química. Mecanismes: metabolisme de carcinògens, mutagènesi i carcinogènesi, formació d'adductes macromoleculars. Reparació de l'ADN i carcinogènesi química.

Tema 5. Genotoxicitat
Genotoxicitat, definicions. Tipus de dany genètic. Assajos de mutagènia. Poder predictiu dels assajos de mutagènia. Anàlisi molecular de les mutacions. Detecció de mutacions en procariotes, en cèl·lules de mamífers i en cèl·lules somàtiques i germinals. Assajos de mutacions cromosòmiques. Regulacions internacionals d'assajos de genotoxicitat.

Tema 6. Teratogènia. Toxicologia del desenvolupament i la reproducció
Períodes crítics de susceptibilitat i avaluació de la toxicitat. Mecanismes i patogènia de la toxicitat en el desenvolupament. Mètodes d'avaluació de la toxicitat: estudis en els segments I, II i III. Els sis principis de la teratologia (J. Wilson). Efectes dels xenobiòtics sobre la regulació endocrina. Disruptors endocrins. Efectes dels xenobiòtics sobre el comportament sexual.

Tema 7. Cicle dels xenobiòtics en l’organisme. Metabolisme dels xenobiòtics: activació versus inactivació
AADME. Absorció de xenobiòtics per via pulmonar i epitelial. Depuració dels fàrmacs per via hepàtica i activació de xenobiòtics. Paper que juguen altres òrgans (pulmons, epiteli del tracte gastrointestinal). Reaccions metabòliques en fase I, II i III.

Tema 8. Farmacogenètica
Polimorfismes genètics en els enzims metabolitzadors versus reaccions idiosincràtiques. Genotipat versus fenotipat. Principals polimorfismes genètics (1): reaccions metabòliques en fase I (CYP2D6, CYP2C9, ADH, ALDH). Principals polimorfismes genètics (2): reaccions metabòliques en fase II (UGT, SULT, A/A, COMT, TMPT, NAT, GST). Reaccions metabòliques en fase III (proteïnes MRP/MOAT, p-glicoproteïna- MDR1. Interaccions de polimorfismes genètics de reaccions en fase I, II i III. Mètodes d'avaluació de polimorfismes genètics.

Tema 9. Toxicogenòmica
Definicions. Conceptes i hipòtesis de treball sobre els quals es basa la toxicogenòmica. Tecnologies amb major impacte en toxicologia en els propers cinquanta anys. Expressió gènica i microarrays d'ADNc. Concepte de patró de toxicitat. Expressió gènica en funció de la dosi i el temps. Expressió gènica induïda per metalls pesants en el fetge i els ronyons.

Tema 10. Toxicitat selectiva en certs òrgans: la sang i el sistema immunitari
Sistema hematopoètic: eritropoesi. Necessitats nutricionals dels eritròcits. Alteracions hematològiques: immunes versus no immunes. Anèmies: anèmia hemolítica. Metahemoglobinèmia. Metabolisme de la fenacetina. Leucopènia. Tractament amb clozapina de l'esquizofrènia. Leucèmia. Teixit limfàtic. Immunitat innata i adquirida: elements. Elements cel·lulars implicats en la resposta immunitària: cèl·lules específiques i no específiques de l'antigen. Citotoxicitat mitjançada per elements cel·lulars i humorals del sistema immunitari. Interaccions dels xenobiòtics amb el sistema immunitari. Avaluació del sistema immunitari davant de l'exposició a xenobiòtics. Regulacions. Mecanismes associats a la immunosupressió. Efecte immunosupressor de l'MDMA. Immunoestimulació. Reaccions d'hipersensibilitat. Classificació. Reaccions d'hipersensibilitat: penicil·lina.

Tema 11. Toxicitat selectiva en cert òrgans: el fetge
Dany hepàtic: insuficiència hepàtica (encefalopatia hepàtica, quick disminuït). Formes de presentació de la insuficiència hepàtica: fulminant, aguda, subaguda. Etiologia. Simptomatologia, proves bioquímiques. Patogènia de les reaccions tòxiques. Exemples: paracetamol, Amanita faloides. Peroxidació lipídica, etiologia. Tetraclorur de carboni. Intoxicació per alcohol. Hepatitis tòxica de tipus autoimmune. Esteatosi hepàtica.

Tema 12. Toxicitat selectiva en certs òrgans: els ronyons
Factors que influeixen en la susceptibilitat dels ronyons a la toxicitat induïda per xenobiòtics. Reducció de la filtració glomerular: insuficiència renal aguda. Mecanismes d'inducció d'insuficiència renal aguda pels xenobiòtics. Mecanismes d'adaptació de la nefrona al dany nefrotòxic. Avaluació de la nefrotoxicitat. Unió covalent i no-covalent versus estrès oxidatiu. Nefrotoxicitat dels aminoglucòsids. Cloroform i nefrotoxicitat per bioactivació.

Tema 13. Toxicitat selectiva en certs òrgans: els pulmons
Principis generals de la patogènia del dany pulmonar causada per compostos químics. Respostes de tipus crònic a la lesió pulmonar. Substàncies involucrades en la generació de lesions a nivell pulmonar. Mètodes per avaluar la lesió pulmonar.

Tema 14. Neurotoxicitat
Sistema nerviós central: neurones versus cèl·lules de la neuròglia. Especificitats de l'SNC que el fan susceptible a l'acció dels xenobiòtics. Permeabilitat de la barrera hematoencefàlica. Tipus de xenobiòtics amb efectes neurotòxics. Toxines naturals i activitat neuronal. Exemples de xenobiòtics amb mecanisme neurotòxic conegut. Processos neurodegeneratius associats a xenobiòtics. Hipòtesi ambiental en l'etiologia del Parkinson. Metabolisme de la dopamina i Parkinson.

Tema 15. Toxicitat selectiva en certs òrgans: el cor
Cardiotoxicitat. Breu repàs anatomo-fisiològic. Toxicitat sobre el miocardi: principals agents causals, fisiopatologia, manifestacions clíniques. Toxicitat sobre el teixit de conducció: principals agents causals, fisiopatologia i manifestacions clíniques. Exploracions complementàries útils en el diagnòstic: proves analítiques, electrocardiograma, ecocardiografia.

Tema 16. Requeriments toxicològics en el desenvolupament de nous fàrmacs
Assajos generals de toxicitat: toxicitat a dosi única, toxicitat a dosis repetides (toxicitat subaguda, toxicitat crònica), carcinogenicitat (a llarg termini), genotoxicitat in vitro i in vivo, toxicitat reproductora, estudis especials (en funció del tipus de fàrmac i la via d'administració). Durada dels estudis de toxicitat a dosis repetides per a la realització d'assajos clínics segons la fase de desenvolupament clínic. Estudis de seguretat farmacològica. Selecció de la primera dosi a administrar en humans. Escalat de dosis. Estudis de seguretat de productes biotecnològics i macromolècules.

Tema 17. Toxicologia alimentària
La cadena alimentària i l'exposició a xenobiòtics. Avaluació de la toxicitat dels additius alimentaris. Determinació de l'IDA. Definició de productes GRAS i no GRAS. Aliments transgènics. Nutracèutics. Toxicologia reglamentària: avaluació de residus.

Tema 18. Toxicologia ambiental
Monitorització de l'exposició a xenobiòtics. Biomarcadors d'exposició, efecte i ambientals. Ecotoxicitat: toxicitat en peixos i invertebrats. Estimació del risc per a la població humana de l'exposició a arsènic inorgànic per consum d'aigua (exemple). Càlcul de la dosi diària d'exposició durant la vida de l'individu (DDPV). Càlcul del coeficient de perill. Càlcul del risc de càncer. Base de dades IRIS (EPA).

Tema 19 i 20. Toxicologia clínica (I, II)
Suport vital de tipus avançat en el pacient intoxicat (TOX-ACLS) versus exàmens físics específics (toxidromes). Antídots. Descontaminació gastrointestinal. Eliminació extracorpòria de xenobiòtics. Anàlisis toxicològiques.

Contingut pràctic:
PROGRAMA DE SEMINARIS DE TOXICOLOGIA
La realització dels seminaris següents està prevista en el programa de Toxicologia:

Seminari 1
Amines Aromàtiques Heterocícliques en l’Alimentació: Estimació del Grau de Risc en l’Home per Desenvolupar Càncer de Bufeta i Colorectal (2 hores)
Objectius del seminari
L'objectiu principal del seminari és que els alumnes es familiaritzin amb el procés d'estimació de risc dels compostos químics. S'utilitzarà el model de les amines aromàtiques heterocícliques derivades del procés de cuinat dels aliments per discutir-ne el possible mecanisme de toxicitat en l'etiologia del càncer. Es discutirà també el concepte de biomarcadors d'exposició i de la importància d'integrar dades de dosimetria, metabolisme, potència carcinogènica i epidemiologia per a l'estimació del grau de risc.

Materials didàctics
Presentació disponible en el Campus Global.

Es donaran als alumnes còpies dels articles llistats a continuació que formaran part de la discussió durant el seminari:
NOWELL, S.; COLES, B.; SINHA, R.; MACLEOD, S.; LUKE RATNASINGHE, D.; STOTTS, C.; KADLUBAR, F. F.; AMBROSONE, C. B.; LANG, N. P. Analysis of total meat intake and exposure to individual heterocyclic amines in a case-control study of colorectal cancer: contribution of metabolic variation to risk. Mutat Res 2002 Set 30; 506-507: 175-85.
DEBRUIN, L. S.; JOSEPHY, P. D. Perspectives on the chemical etiology of breast cancer. Environ Health Perspect 2002 Feb; 110 Supl 1: 119-28.
SATO, H.; AOKI, Y. Mutagenesis by environmental pollutants and bio-monitoring of environmental mutagens. Curr Drug Metab 2002 Jun; 3(3): 311-9.
KNIZE, M. G.; SALMON, C. P.; PAIS, P.; FELTON, J. S. Food heating and the formation of heterocyclic aromatic amine and polycyclic aromatic hydrocarbon mutagens/carcinogens. Adv Exp Med Biol 1999; 459: 179-93.
FELTON, J. S.; MALFATTI, M. A.; KNIZE, M. G.; SALMON, C. P.; HOPMANS, E. C.; WU, R. W. Health risks of heterocyclic amines. Mutat Res 1997 Ma 12; 376(1-2): 37-41.

Seminari 2
Els Metalls Pesants i la seva Especiació en el Medi Ambient: el Desastre de Minamata (1 hora)
Objectius del seminari
L'objectiu principal del seminari és que els alumnes es familiaritzin amb els efectes tòxics dels metalls pesants i la seva especiació en el medi ambient. S'utilitzarà el fet conegut com a desastre de Minamata per abocament de sals de mercuri a la badia de l'esmentada ciutat com a exemple al voltant del qual s'organitzarà la discussió.

Materials didàctics
Presentació disponible en el Campus Global.

Disponibilitat de l'article:
GRANDJEAN, P.; WHITE, R.; NIELSEN, A.; CLEARY, D.; DE OLIVEIRA SANTOS, E. C. Methylmercury Neurotoxicity in Amazonian Children Downstream from Gold Mining. Environ Health Persp 1999; 107: 587-91.
Durant el seminari es passarà un vídeo sobre aquest tema realitzat per la televisió catalana (Canal 33).

Seminari 3
Consum d’Agents Anabolitzants en la Pràctica Esportiva. Aspectes Toxicològics (1 hora)
Objectius del seminari
L'objectiu principal del seminari és que els alumnes es familiaritzin amb els aspectes tòxics associats al consum d'agents anabolitzants (esteroides anabolitzants, precursors metabòlics dels esteroides naturals, inhibidors enzimàtics) en la pràctica esportiva.

Materials didàctics
Presentació disponible en el Campus Global.
Es proporcionaran als alumnes diverses direccions d'Internet on es desenvolupa el comerç il·lícit d'aquest tipus de substàncies.

Seminari 4
Ús Terapèutic del Cannabis (2 hores presencials + 2 hores de preparació)
Objectius del seminari
Actualment hi ha un debat obert en la nostra societat sobre la potencial aplicació en terapèutica dels derivats del cannabis. El fet que es tracti d'una droga d'abús il·legal condiciona en bona part el debat. Durant el seminari es discutiran les potencials indicacions terapèutiques versus els efectes adversos associats al consum del cannabis. Cada grup de pràctiques rebrà prèviament a la realització del seminari la documentació corresponent, i es dividirà en dos grups, un que aportarà arguments per a la utilització terapèutica del cannabis i un altre que presentarà la posició contrària, tot emfatitzant els seus efectes adversos. El dia del seminari s'exposaran les dues posicions i es definiran aquelles situacions en què els pacients poden beneficiar-se del consum del cannabis, tot minimitzant els seus potencials efectes adversos.

Materials didàctics

- FRIED, PA.; WATKINSON, B.; GRAY, R. Neurocognitive consequences of marihuaana - a comparison with pre-drug performance. Neurotoxicol Terato. 2005 27 (2): 231-9.
- ASHTON, CH.; MOORE, PB.; GALLAGHER, P.; YOUNG, AH. Cannabionoids in bipolar affective disorder: a review and discussion of their therapeutic potential. J Psychopharmacol. 2005; 19(3): 293-300.
- PRYCE, G.; BAKER, D. Emerging properties of cannabinoid medicines in management of multiple sclerosis. Trends Neurosci. 2005;28(5):272-6.
- LYNSKEY, MT.; GLOWINSKI, AL.; TODOROV, AA.; BUCHOLZ, KK.; MADDEN, PA.; NELSON, EC.; STATHAM, DJ.; MARTIN, NG.; HEATH, AC. Major depressive disorder, suicidal ideation, and suicide attempt in twins discordant for cannabis dependence and early-onset cannabis use. Arch Gen Psychiatry. 2004;61(10):1026-32.
- KALANT, H. Adverse effects of cannabis on health: an update of the literature since 1996. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2004;28(5):849-63.
- MACLEOD, J.; OAKES, R.; COPELLO, A.; CROME, I.; EGGER, M.; HICKMAN, M.; OPPENKOWSKI, T.; STOKES-LAMPARD, H.; DAVEY SMITH, G. Psychological and social sequelae of cannabis and other illicit drug use by young people: a systematic review of longitudinal, general population studies. Lancet. 2004;363(9421):1579-88.
- POPE, HG Jr.; GRUBER, AJ.; HUDSON, JI.; COHANE, G.; HUESTIS, MA.; YURGELON-TODD, D. Early-onset cannabis use and cognitive deficits: what is the nature of the association? Drug Alcohol Depend. 2003;69(3):303-10.
- SMIT, F.; BOLIER, L.; CUIJPERS, P. Cannabis use and the risk of later schizophrenia: a review. Addiction. 2004;99(4):425-30.
- STRANG, J.; WITTON, J.; HALL, W. Improving the quality of the cannabis debate: defining the different domains. BMJ. 2000;320(7227):108-10.

Seminari 5
Grans Accidents Toxicològics (2 hores inicials + 2 hores de preparació cada grup + 4 hores conjuntes tots els grups)
Objectius del seminari
Conèixer els grans accidents toxicològics que han condicionat posteriorment l'avaluació toxicològica dels xenobiòtics. Familiaritzar-se amb les fonts d'informació toxicològica. Ser capaç de presentar resumidament un gran accident toxicològic davant de persones que no hi estan familiaritzades. Durant el seminari inicial es presentarà el cas de l'accident de Bophal a l'Índia i es projectarà el DVD Era medianoche en Bophal (Lapierre/Moro. Ed. Planeta). Els quatre grups de pràctiques se subdividiran en vuit subgrups, que hauran de triar un dels temes següents per a la sessió conjunta final, en què cadascun farà una presentació de 10-15 minuts:
- La síndrome de l'oli tòxic
- Les dioxines i l'accident de Seveso
- DDT
- Dietiletilbestrol (DES)
- Talidomida
- Fenacetina
- Tysabri
- Vioxx

Seminari 6
Desenvolupament Preclínic de Nous Fàrmacs-ADMETOX (2 hores)
Objectius del seminari L'estudiant es familiaritzarà amb l'aproximació inicial a escala experimental a la indústria farmacèutica per tal d'avaluar el metabolisme de noves molècules i la seva potencial implicació en processos de toxicitat.

Programa de classes pràctiques de toxicologia

1. Metabolisme de fàrmacs i aspectes toxicològics en el desenvolupament de nous fàrmacs (8 hores)
Els estudiants es familiaritzaran amb el metabolisme de dos fàrmacs. En el primer cas es donaran dades experimentals reals per tal que l'estudiant sigui capaç de dibuixar l'esquema metabòlic d'un fàrmac en desenvolupament. En el segon cas es donaran dades farmacocinètiques d'un fàrmac que va veure estroncat el seu desenvolupament degut a una interacció farmacocinètica i farmacodinàmica amb la cafeïna.

2. Toxicologia clínica (4 hores)
Els estudiants hauran de combinar dades analítiques i clíniques per poder diagnosticar pacients amb quadres d'intoxicació aguda medicamentosa i proposar tractaments terapèutics. Entre les substàncies que podrien estar involucrades en les intoxicacions es trobarien l'alcohol, el paracetamol i el plom.

Cas 1: Història clínica: home de 51 anys; hàbits tòxics: alcoholisme de 100 g/dia. Motiu de consulta: dolor abdominal, amb nàusees i vòmits i sensació distèrmica. Mal de cap dos dies abans, tractat amb 2,6 g de paracetamol. Es proporcionen les dades següents:
- exploració física a l'ingrés
- proves analítiques a l'ingrés
- evolució de la insuficiència hepàtica i renal
- dades bioquímiques de tipus poblacional en funció que la intoxicació per paracetamol sigui accidental o voluntària
- tractament específic i no-específic de la intoxicació per paracetamol
- Nomograma de Rumack

Cas 2: Història clínica: dona de 71 anys. Motiu de consulta: cansament, pèrdua de la gana, pèrdua de 10 kg de pes. Dolor abdominal i estrenyiment. S'observa una línia blau-grisosa a les genives. Es proporcionen les dades següents:
- exploració física a l'ingrés
- proves analítiques i radiològiques a l'ingrés
- determinació de plom a la sang
- proves bioquímiques complementàries orientades al diagnòstic del saturnisme
- dades de les concentracions de plom en l'aigua de la xarxa de subministrament que pren el pacient
- tractament
- dades de l'evolució del cas
- discussió sobre la idoneïtat del tractament amb agents quelants

Els alumnes, durant les pràctiques de Toxicologia Clínica, aprendran conceptes i practicaran exercicis de reanimació bàsica (per exemple, respiració boca a boca, massatge cardíac...). Els alumnes, prèviament a la pràctica a través de la intranet de la UPF, podran accedir al curs interactiu de toxicologia clínica Viasalus-Pro-Toxicologia. (http://www.viasalus.com/vs/B2P/cn/toxi/index.jsp).