Llicenciatura en Biologia (3361)

Toxicologia(12331) 

Identificació de l’assignatura

L’assignatura Toxicologia és una matèria obligatòria del currículum de Biologia impartida durant el quart curs. Consta de 4,5 crèdits: 2 de teòrics i 2,5 de pràctics.

Coordinació i professorat

El responsable de l’assignatura és Rafael de la Torre Fornell (professor titular de la UPF i adjunt de la Unitat de Farmacologia de l'IMIM), [email protected]. Xavier de la Torre Fornell (tècnic superior contractar de la Unitat de Farmacologia de l'IMIM), [email protected], i Joan Nolla Salas (metge adjunt de la Unitat de Cures Intensives de l'Hospital del Mar), [email protected], col·laboren en la docència i en la coordinació de classes pràctiques i de seminaris com a professors associats.

Objectius generals

1. Conèixer quins són els mecanismes subjacents a escala bioquímica, molecular i cel·lular a través dels quals els tòxics exerceixen els seus efectes adversos en l'home.

2. Entendre quins són els criteris i els procediments d'avaluació toxicològica de fàrmacs, productes biotecnològics i nutricionals als quals es veu exposat l'home.

3. Donar nocions sobre toxicologia clínica en l'àmbit hospitalari.

Desenvolupament de l’assignatura

La distribució de les hores lectives és la següent:
20 lliçons de tipus magistral 20 hores
3 pràctiques de laboratori 18 hores
5 seminaris orientats per problemes 7 hores

Avaluació dels aprenentatges

Tots els continguts que s'exposen durant les classes teòriques, seminaris o bé demostracions pràctiques, podran ser objecte d'avaluació en els exàmens. Les proves d'avaluació dels continguts teòrics i pràctics consisteixen en un examen per escrit que inclou una sèrie de preguntes curtes i d'elecció múltiple en les quals cada alumne haurà de demostrar les habilitats i els coneixements adquirits. L'avaluació dels seminaris es basarà, d'una banda, en la valoració contínua de l'activitat i la participació de cada alumne a les sessions i, de l'altra, en l'exposició oral que l'alumne farà com a mínim un cop en el decurs dels seminaris.

L’avaluació global del rendiment acadèmic s'efectuarà de la manera següent (sobre un total de 10 punts):

Contingut teòric: 5 punts

-Prova d’elecció múltiple: 3 punts

-Preguntes curtes: 2 punts

Contingut pràctic: 5 punts

-Preguntes curtes: 2 punts           

-Seminaris: assistència i avaluació contínua: 2 punts           

-Pràctiques: assistència i avaluació contínua: 1 punt  

Nota: Qualsevol tipus de còpia implica la no-superació de l’assignatura de la convocatòria en curs.  

Llibres de text

Els llibres de text i de consulta recomanats són:

HODGSON, E.; SMART, R. C. (ed.). Introduction to Biochemical Toxicology. 3a. ed. Nova York: Wiley-Interscience, 2001.

HAYES, A. (ed.). Principles and Methods of Toxicology. 4a. ed. Filadèlfia: Taylor and Francis, 2001.

FORD, M. D.; DELANEY, K. A.; LING, L. J.; ERIKSSON, T. (ed.). Clinical Toxicology. Filadèlfia: Saunders, 2001.

KLAASEN, C. D. (ed.). Casarett and Doul's Toxicology. The basic Science of Poisons. 6a. ed. Nova York: McGraw Hill, 2001. Temari de l’assignatura

Temari de l’assignatura

Contingut teòric:

Tema 1. Introducció

Toxicologia, definicions. Àrees de la toxicologia: descriptiva, mecanística, reguladora. Característiques de l'exposició. Resposta de l'individu a un tòxic. Relació dosi-resposta. Concepte de dosis llindars: tòxics sistèmics versus carcinògens. Hormesi. Assajos de toxicitat en animals. Lògica booleana versus teoria del caos en toxicologia.

Tema 2. Mecanismes d'acció dels tòxics

Espectre de reaccions tòxiques. Interacció dels productes químics. Toxicitat lligada al metabolisme dels xenobiòtics. Mecanismes bioquímics de toxicitat. Receptors dels xenobiòtics: receptors nuclears, factors de transcripció o molècules de senyal que participen en els efectes dels xenobiòtics i compostos endògens (receptors nuclears hormonals NHR, receptors AhR, MTF-1 factor de transcripció 1 dels metalls, proteïna quinasa C-PKC, fosfatases 2A-PP2A). Receptors de xenobiòtics i inducció metabòlica. Significació biològica dels receptors de xenobiòtics.

Tema 3. Avaluació, caracterització i gestió del risc

Identificació del perill. Avaluació dosi-resposta (tòxics sistèmics). Paràmetres derivats de l'avaluació dosi-resposta (LOAEL, NOAEL). Factors d'incertesa. Paràmetres per estimar quantitativament el risc (IDA, RfDs). Avaluació del grau d'exposició. Avaluació del risc que una substància sigui carcinògena. Paràmetres per estimar quantitativament el risc (LMS). Caracterització del risc. Gestió del risc.

Tema 4. Carcinogènesi química

Càncer: definicions. Temps de latència. Factors lligats a l'origen del càncer. Història natural del desenvolupament neoplàsic i carcinogènesi química: iniciació, promoció, progressió. Mecanismes genètics i no genètics. Control genètic a nivell cel·lular de la progressió del càncer. Tipus de substàncies químiques capaces d'induir carcinogènesi química: genotòxiques versus no-genotòxiques o epigenètiques. Teoria electrofílica de la carcinogènesi química. Mecanismes: metabolisme de carcinògens, mutagènesi i carcinogènesi, formació d'adductes macromoleculars. Reparació de l'ADN i carcinogènesi química.

Tema 5. Genotoxicitat

Genotoxicitat, definicions. Tipus de dany genètic. Assajos de mutagènia. Poder predictiu dels assajos de mutagènia. Anàlisi molecular de les mutacions. Detecció de mutacions en procariotes, en cèl·lules de mamífers i en cèl·lules somàtiques i germinals. Assajos de mutacions cromosòmiques. Regulacions internacionals d'assajos de genotoxicitat.

Tema 6. Teratogènia. Toxicologia del desenvolupament i la reproducció

Períodes crítics de susceptibilitat i avaluació de la toxicitat. Mecanismes i patogènia de la toxicitat en el desenvolupament. Mètodes d'avaluació de la toxicitat: estudis en els segments I, II i III. Els sis principis de la teratologia (J. Wilson). Efectes dels xenobiòtics sobre la regulació endocrina. Disruptors endocrins. Efectes dels xenobiòtics sobre el comportament sexual.

Tema 7. Cicle dels xenobiòtics en l’organisme. Metabolisme dels xenobiòtics: activació versus inactivació

AADME. Absorció de xenobiòtics per via pulmonar i epitelial. Depuració dels fàrmacs per via hepàtica i activació de xenobiòtics. Paper que juguen altres òrgans (pulmons, epiteli del tracte gastrointestinal). Reaccions metabòliques en fase I, II i III.

Tema 8. Farmacogenètica (I)

Polimorfismes genètics en els enzims metabolitzadors versus reaccions idiosincràtiques. Genotipat versus fenotipat. Principals polimorfismes genètics (1): reaccions metabòliques en fase I (CYP2D6, CYP2C9, ADH, ALDH). Principals polimorfismes genètics (2): reaccions metabòliques en fase II (UGT, SULT, A/A, COMT, TMPT, NAT, GST). Reaccions metabòliques en fase III (proteïnes MRP/MOAT, p-glicoproteïna- MDR1. Interaccions de polimorfismes genètics de reaccions en fase I, II i III. Mètodes d'avaluació de polimorfismes genètics.

Tema 9. Toxicogenòmica

Definicions. Conceptes i hipòtesis de treball sobre els quals es basa la toxicogenòmica. Tecnologies amb major impacte en toxicologia en els propers cinquanta anys. Expressió gènica i microarrays d'ADNc. Concepte de patró de toxicitat. Expressió gènica en funció de la dosi i el temps. Expressió gènica induïda per metalls pesants en el fetge i els ronyons.

Tema 10. Toxicitat selectiva en certs òrgans: la sang i el sistema immunitari

Sistema hematopoètic: eritropoesi. Necessitats nutricionals dels eritròcits. Alteracions hematològiques: immunes versus no immunes. Anèmies: anèmia hemolítica. Metahemoglobinèmia. Metabolisme de la fenacetina. Leucopènia. Tractament amb clozapina de l'esquizofrènia. Leucèmia. Teixit limfàtic. Immunitat innata i adquirida: elements. Elements cel·lulars implicats en la resposta immunitària: cèl·lules específiques i no específiques de l'antigen. Citotoxicitat mitjançada per elements cel·lulars i humorals del sistema immunitari. Interaccions dels xenobiòtics amb el sistema immunitari. Avaluació del sistema immunitari davant de l'exposició a xenobiòtics. Regulacions. Mecanismes associats a la immunosupressió. Efecte immunosupressor de l'MDMA. Immunoestimulació. Reaccions d'hipersensibilitat. Classificació. Reaccions d'hipersensibilitat: penicil·lina.

Tema 11. Toxicitat selectiva en cert òrgans: el fetge

Dany hepàtic: insuficiència hepàtica (encefalopatia hepàtica, quick disminuït). Formes de presentació de la insuficiència hepàtica: fulminant, aguda, subaguda. Etiologia. Simptomatologia, proves bioquímiques. Patogènia de les reaccions tòxiques. Exemples: paracetamol, Amanita faloides. Peroxidació lipídica, etiologia. Tetraclorur de carboni. Intoxicació per alcohol. Hepatitis tòxica de tipus autoimmune. Esteatosi hepàtica.

Tema 12. Toxicitat selectiva en certs òrgans: els ronyons

Factors que influeixen en la susceptibilitat dels ronyons a la toxicitat induïda per xenobiòtics. Reducció de la filtració glomerular: insuficiència renal aguda. Mecanismes d'inducció d'insuficiència renal aguda pels xenobiòtics. Mecanismes d'adaptació de la nefrona al dany nefrotòxic. Avaluació de la nefrotoxicitat. Unió covalent i no-covalent versus estrès oxidatiu. Nefrotoxicitat dels aminoglucòsids. Cloroform i nefrotoxicitat per bioactivació.

Tema 13. Toxicitat selectiva en certs òrgans: els pulmons

Principis generals de la patogènia del dany pulmonar causada per compostos químics. Respostes de tipus crònic a la lesió pulmonar. Substàncies involucrades en la generació de lesions a nivell pulmonar. Mètodes per avaluar la lesió pulmonar.

Tema 14. Neurotoxicitat

Sistema nerviós central: neurones versus cèl·lules de la neuròglia. Especificitats de l'SNC que el fan susceptible a l'acció dels xenobiòtics. Permeabilitat de la barrera hematoencefàlica. Tipus de xenobiòtics amb efectes neurotòxics. Toxines naturals i activitat neuronal. Exemples de xenobiòtics amb mecanisme neurotòxic conegut. Processos neurodegeneratius associats a xenobiòtics. Hipòtesi ambiental en l'etiologia del Parkinson. Metabolisme de la dopamina i Parkinson.

Tema 15. Toxicitat selectiva en certs òrgans: el cor

Cardiotoxicitat. Breu repàs anatomo-fisiològic. Toxicitat sobre el miocardi: principals agents causals, fisiopatologia, manifestacions clíniques. Toxicitat sobre el teixit de conducció: principals agents causals, fisiopatologia i manifestacions clíniques. Exploracions complementàries útils en el diagnòstic: proves analítiques, electrocardiograma, ecocardiografia.

Tema 16. Requeriments toxicològics en el desenvolupament de nous fàrmacs

Assajos generals de toxicitat: toxicitat a dosi única, toxicitat a dosis repetides (toxicitat subaguda, toxicitat crònica), carcinogenicitat (a llarg termini), genotoxicitat in vitro i in vivo, toxicitat reproductora, estudis especials (en funció del tipus de fàrmac i la via d'administració). Durada dels estudis de toxicitat a dosis repetides per a la realització d'assajos clínics segons la fase de desenvolupament clínic. Estudis de seguretat farmacològica. Selecció de la primera dosi a administrar en humans. Escalat de dosis. Estudis de seguretat de productes biotecnològics i macromolècules.

Tema 17. Toxicologia alimentària

La cadena alimentària i l'exposició a xenobiòtics. Avaluació de la toxicitat dels additius alimentaris. Determinació de l'IDA. Definició de productes GRAS i no GRAS. Aliments transgènics. Nutracèutics. Toxicologia reglamentària: avaluació de residus.

Tema 18. Toxicologia ambiental

Monitorització de l'exposició a xenobiòtics. Biomarcadors d'exposició, efecte i ambientals. Ecotoxicitat: toxicitat en peixos i invertebrats. Estimació del risc per a la població humana de l'exposició a arsènic inorgànic per consum d'aigua (exemple). Càlcul de la dosi diària d'exposició durant la vida de l'individu (DDPV). Càlcul del coeficient de perill. Càlcul del risc de càncer. Base de dades IRIS (EPA).

Tema 19 i 20. Toxicologia clínica (I, II)

Suport vital de tipus avançat en el pacient intoxicat (TOX-ACLS) versus exàmens físics específics (toxidromes). Antídots. Descontaminació gastrointestinal. Eliminació extracorpòria de xenobiòtics. Anàlisis toxicològiques.

Contingut pràctic:

PROGRAMA DE SEMINARIS DE TOXICOLOGIA
La realització dels seminaris següents està prevista en el programa de Toxicologia:

Seminari 1. Amines Aromàtiques Heterocícliques en l’Alimentació: Estimació del Grau de Risc en l’Home per Desenvolupar Càncer de Bufeta i Colorectal (2 hores)
Objectius del seminari
L'objectiu principal del seminari és que els alumnes es familiaritzin amb el procés d'estimació de risc dels compostos químics. S'utilitzarà el model de les amines aromàtiques heterocícliques derivades del procés de cuinat dels aliments per discutir-ne el possible mecanisme de toxicitat en l'etiologia del càncer. Es discutirà també el concepte de biomarcadors d'exposició i de la importància d'integrar dades de dosimetria, metabolisme, potència carcinogènica i epidemiologia per a l'estimació del grau de risc.

Materials didàctics
Presentació disponible en el Campus Global.

Es donaran als alumnes còpies dels articles llistats a continuació que formaran part de la discussió durant el seminari:
NOWELL, S.; COLES, B.; SINHA, R.; MACLEOD, S.; LUKE RATNASINGHE, D.; STOTTS, C.; KADLUBAR, F. F.; AMBROSONE, C. B.; LANG, N. P. Analysis of total meat intake and exposure to individual heterocyclic amines in a case-control study of colorectal cancer: contribution of metabolic variation to risk. Mutat Res 2002 Set 30; 506-507: 175-85.
DEBRUIN, L. S.; JOSEPHY, P. D. Perspectives on the chemical etiology of breast cancer. Environ Health Perspect 2002 Feb; 110 Supl 1: 119-28.
SATO, H.; AOKI, Y. Mutagenesis by environmental pollutants and bio-monitoring of environmental mutagens. Curr Drug Metab 2002 Jun; 3(3): 311-9.
KNIZE, M. G.; SALMON, C. P.; PAIS, P.; FELTON, J. S. Food heating and the formation of heterocyclic aromatic amine and polycyclic aromatic hydrocarbon mutagens/carcinogens. Adv Exp Med Biol 1999; 459: 179-93.
FELTON, J. S.; MALFATTI, M. A.; KNIZE, M. G.; SALMON, C. P.; HOPMANS, E. C.; WU, R. W. Health risks of heterocyclic amines. Mutat Res 1997 Ma 12; 376(1-2): 37-41.

Seminari 2. Els Metalls Pesants i la seva Especiació en el Medi Ambient: el Desastre de Minamata (1 hora)
Objectius del seminari
L'objectiu principal del seminari és que els alumnes es familiaritzin amb els efectes tòxics dels metalls pesants i la seva especiació en el medi ambient. S'utilitzarà el fet conegut com a desastre de Minamata per abocament de sals de mercuri a la badia de l'esmentada ciutat com a exemple al voltant del qual s'organitzarà la discussió.

Materials didàctics
Presentació disponible en el Campus Global.

Disponibilitat de l'article:
GRANDJEAN, P.; WHITE, R.; NIELSEN, A.; CLEARY, D.; DE OLIVEIRA SANTOS, E. C. Methylmercury Neurotoxicity in Amazonian Children Downstream from Gold Mining. Environ Health Persp 1999; 107: 587-91.
Durant el seminari es passarà un vídeo sobre aquest tema realitzat per la televisió catalana (Canal 33).

Seminari 3. Consum d’Agents Anabolitzants en la Pràctica Esportiva. Aspectes Toxicològics (1 hora)
Objectius del seminari
L'objectiu principal del seminari és que els alumnes es familiaritzin amb els aspectes tòxics associats al consum d'agents anabolitzants (esteroides anabolitzants, precursors metabòlics dels esteroides naturals, inhibidors enzimàtics) en la pràctica esportiva.

Materials didàctics
Presentació disponible en el Campus Global.
Es proporcionaran als alumnes diverses direccions d'Internet on es desenvolupa el comerç il·lícit d'aquest tipus de substàncies.

Seminari 4. Neurotoxicitat de les Drogues de Disseny. El Cas de la 3,4-Metilendioxi Metamfetamina, (MDMA, èxtasi) (2 hores)
Objectius del seminari
L'objectiu principal del seminari és que els alumnes es familiaritzin amb els problemes metodològics associats a l'avaluació de la neurotoxicitat de substàncies químiques en l'home. Es discutiran aspectes mecanístics, incloses l'activació metabòlica de l'MDMA i la generació de radicals lliures que poden explicar la neurotoxicitat induïda per les drogues de disseny en l' home.

Materials didàctics
Presentació disponible en el Campus Global.

CAMI, J. Farmacología y toxicidad de la MDMA (éxtasis). 1a. ed. Barcelona: Ediciones en Neurociencias, 1995.

Seminari 5. Impacte de les Tecnologies "Òmiques" en Toxicologia i Farmacologia (3 + 1 hores)
Objectius del seminari
L'objectiu principal del seminari és que els alumnes es familiaritzin amb els nous desenvolupaments en toxicologia i farmacologia després de la introducció de les noves tecnologies "òmiques". Els alumnes rebran articles seleccionats relacionats amb aquest tema.

Els aspectes que es tracten són els següents:
Toxicogenòmica i toxicoproteòmica
Expressió gènica
Mecanismes de toxicitat (pulmonar, hepàtica)
Perfils de toxicitat
Canvis temporals
Proteòmica
Farmacogenòmica i farmacogenètica
Aspectes ètics
Diferències en l'eficàcia de la terapèutica associada al sexe
Diferències interètniques
Exemples concrets de farmacogenòmica
Addicció a la nicotina
5-fluorouracil
Risperidona
Antiretrovirals

Desenvolupament del seminari
En començar el curs els alumnes s'agruparan per ordre alfabètic en grups de quatre. Se'ls assignarà un article que, al final de l'assignatura, hauran d'haver estat capaços de resumir en un màxim de dues pàgines. Les seves conclusions seran presentades a la resta dels alumnes amb transparències o bé una presentació de PowerPoint durant 10 minuts.
Durant el desenvolupament de l'assignatura, els alumnes rebran la tutoria dels professors corresponents, que els assistiran en la comprensió dels documents de treball.

A continuació, a tall d'exemple, es llisten alguns dels articles que s'utilitzaran en el seminari:
Article núm. 1
KOIKE, E.; HIRANO, S.; SHIMOJO, N.; KOBAYASHI, T. cDNA microarray analysis of gene expression in rat alveolar macrophages in response to organic extract of diesel exhaust particles. Toxicol Sci, 2002; 67: 241-246.
Mots clau: toxicitat pulmonar, expressió gènica, mecanismes de toxicitat.

Article núm. 2
LERMAN, C.; NIAURA, R. Applying genetic approaches to the treatment of nicotine dependence. Oncogene, 2002; 21: 7412-7420.
Mots clau: dependència a la nicotina, expressió gènica, farmacogenòmica, farmacogenètica.

Article núm. 3
GIBSON, G. G.; PLANT, N. J.; SWALES, K. E.; AYRTON, A.; EL-SANKARY, W. Receptor-dependent transcritional activation of cytochrome P4503A genes: induction mechanisms, species differences and interindividual variation in man. Xenobiotica, 2002; 32: 165-206.
Mots clau: CYP3A4, expressió gènica, regulació inducció enzimàtica, receptors de xenobiòtics.

Article núm. 4
LONGUEVILLE, F.; SURRY, D.; MENESES-LORENTE, G.; BERTHOLET, V.; TALBOT, V.; EVRARD, S.; CHANDELIER, N.; PIKE, A.; WORBOYS, P.; RASSON, J. P.; LE BOURDELLÉS, B.; REMACLE, J. Gene expression profiling of drug metabolism and toxicology markers using low-density cDNA microarray. Biochem Pharmacol, 2002; 64: 137-149.
Mots clau: expressió gènica, enzims metabolitzadors, tècniques de microarray.

Article núm. 5
GOODERHAM, N. J.; ZHU, H.; LAUBER, S.; BOYCE, A.; CRETON. Molecular and genetic toxicology of 2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo[4,5-b]pyridine (PhIP).Mut Res, 2002; 506-507: 91-99.
Mots clau: PhIP, expressió gènica, mecanismes de toxicitat.

Article núm. 6
LANE, H.-Y.; CHANG, Y.-C.; CHIU, C.-C.; CHEN, M.-L.; HSIEH, M.-H.; CHANG, W.-H. Association of risperidone treatment response with a polymorphism in the 5-HT2A receptor gene. Am J Psychiatry, 2002; 159: 1593-1595. Mots clau: esquizofrènia, receptors de serotonina, farmacogenòmica.

Article núm. 7
YONKERS, K. A.; BRAWMAN-MINTZER, O. The pharmacologic treatment of depression: is gender a critical factor. J Clin Psychiatry, 2002; 63: 610-615.
Mots clau: depressió, farmacogenòmica, diferències associades al sexe en el metabolisme de fàrmacs.

Article núm. 8
WARING, J. F.; JOLLY, R. A.; CIURLIONIS, R.; LUM, P. Y.; PRAETSGAARD, J. T.; MORFITT, D. C.; BURATTO, B.; ROBERTS, C.; SCHADT, E.; ULRICH, R. G. Clustering of hepatotoxins based on mechanisms of toxicity using gene expression profiles. Toxicol Appl Pharmacol, 2001; 175: 28-42.
Mots clau: toxicogenòmica, mecanismes de toxicitat, expressió gènica.

Article núm. 9
BAKER, T. K.; CARFAGNA, M. A.; GAO, H.; DOW, E. R.; LI, Q.; SEARFOSS, G. H.; RYAN, T. P. Temporal gene expression analysis of monolayer cultured rat hepatocytes. Chem Res Toxicol, 2001; 14: 1218-1231.
Mots clau: expressió gènica, fisiologia de l'hepatòcit, problemes metodològics.

Article núm. 10
WARING, J. F.; CIURLIONIS, R.; JOLLY, R. A.; HEINDEL, M.; ULRICH, R. G. Microarray analysis of hepatotoxins in vitro reveals a correlation between expression profiles and mechanisms of toxicity. Toxicol Lett, 2001; 120: 359-368.
Mots clau: expressió gènica, hepatotoxicitat, mecanismes de toxicitat.

Article núm. 11
FELLAY, J.; MARZOLINI, C.; MEADEN, E. R.; BACK, D. J.; BUCLIN, T.; CHAVE, J. P.; DECOSTERD, L. A.; FURRER, H.; OPRAVIL, M.; PANTALEO, G.; RETELSKA, D.; RUIZ, L.; SCHINKEL, A. H.; VERNAZZA, P.; EAP, C. B.; TELENTI, A. The Swiss HIV Cohort Study. Response to antiretroviral treatment in HIV-1-infected individuals with allelic variants of the multidrug resistance transporter 1: a pharmacogenetics study. Lancet 2002; 359: 30-6, i DIETRICH, C. G.; GEIER, A.; MATERN, S.; GARTUNG, C. Multidrug resistance and response to antiretroviral treatment. Lancet 2002; 359: 2114; discussió 2214-5.
Mots clau: MDR1, farmacogenòmica, antiretrovirals.

Article núm. 12
SCHAEFFELER, E.; EICHELBAUM, M.; BRINKMANN, U.; PENGER, A.; ASANTE-POKU, S.; ZANGER, U. M.; SCHWAB, M. Frequency of C3435T polymorphism of MDR1 gene in African people. Lancet 2001; 358(9279): 383-4, i MCLEOD, H. L. Pharmacokinetic differences between ethnic groups Lancet 2002; 359: 78.
Mots clau: MDR1, farmacogenòmica, antiretrovirals, diferències interètniques.

Article núm. 13
Kennedy, S. The role of proteomics in toxicology: identification of biomarkers of toxicity by protein expression analysis. Biomarkers 2002; 7:269-90.
Mots clau: biomarcadors, toxicitat, proteòmica.

Article núm. 14
ISSA, A. M. Ethical perspectives on pharmacogenomic profiling in the drug development process. Nat Rev Drug Discov 2002; 1: 300-8.
Mots clau: farmacogenòmica, aspectes ètics.

Article núm. 15
MATTISON, L. K.; SOONG, R.; DIASIO, R. B. Implications of dihydropyrimidine dehydrogenase on 5-fluorouracil pharmacogenetics and pharmacogenomics. Pharmacogenomics 2002 ; 3: 485-92.
Mots clau: farmacogenòmica, 5-fluorouracil, farmacogenètica.

Article núm. 16
BRADFORD, L. D. CYP2D6 allele frequency in European Caucasians, Asians, Africans and their descendants. Pharmacogenomics 2002; 3: 229-43.
Mots clau: farmacogenòmica, diferències interètniques, farmacogenètica, CYP2D6.

Article núm. 17
MORGAN, K. T.; NI, H.; BROWN, H. R.; YOON, L.; QUALLS, C. W. JR.; CROSBY, L. M.; REYNOLDS, R.; GASKILL, B.; ANDERSON, S. P.; KEPLER, T. B.; BRAINARD, T.; LIV, N.; EASTON, M.; MERRILL, C.; CREECH, D.; SPRENGER, D.; CONNER, G.; JOHNSON, P. R.; FOX, T.; SARTOR, M.; RICHARD, E.; KURUVILLA, S.; CASEY, W.; BENAVIDES, G. Application of cDNA microarray technology to in vitro toxicology and the selection of genes for a real-time RT-PCR-based screen for oxidative stress in Hep-G2 cells. Toxicol Pathol 2002; 30: 435-51.
Mots clau: expressió gènica, correlació amb marcadors bioquímics i patològics de toxicitat.

Programa de classes pràctiques de toxicologia
 1. Assajos de toxicitat i genotoxicitat in vitro (3 + 3 hores)
Els estudiants es familiaritzaran amb dos assajos de toxicitat i genotoxicitat per a la seva utilització in vitro. En concret es farà servir un test basat en un nou mutant de la bactèria E. coli sensible a un gran nombre de substàncies tòxiques, i un altre basat en el clàssic test d'Ames. Els dos assajos es realitzen en plaques d'ELISA i permeten una lectura colorimètrica visual o bé en un lector de plaques. Entre les substàncies que s'avaluaran, s'inclourà l'MDMA i exemples prototípics d'amines aromàtiques heterocícliques. Els dos assajos poden ser combinats amb una etapa prèvia d'incubació de les substàncies objecte d'estudi amb la fracció S9 microsomal de rata per tal de poder avaluar l'efecte de l'activació metabòlica de les substàncies sobre la seva toxicitat.

2. Farmacogenètica (3 hores)
Els estudiants es familiaritzaran amb dos assajos metabòlics, el del dextrometorfà i el de la cafeïna, que són utilitzats en clínica per a l'avaluació fenotípica dels isoenzims del citocrom P450: CYP2D6, CYP3A4 i CYP1A2 i de la NAT2 (N-acetiltransferasa) i la XO (xantina oxidasa). A partir de mostres d'orina reals es determinaran per cromatografia líquida d'alta eficàcia les raons metabòliques. Amb les dades obtingudes aprendran a determinar el fenotipus que correspon a cada mostra analitzada. Rebran les bases teòriques sobre les quals es basen aquests assajos de fenotipat. Les activitats enzimàtiques avaluades estan relacionades amb la depuració metabòlica de l'organisme de l'MDMA i de les amines aromàtiques heterocícliques. Els polimorfismes genètics associats a les activitats enzimàtiques estudiades expliquen en part la susceptibilitat dels individus a manifestar toxicitat a llarg termini (neurodegeneració en el cas de l'MDMA, i carcinogènesi en el cas de les amines aromàtiques heterocícliques).

3. Toxicologia clínica (6 hores)
Els estudiants hauran de combinar dades analítiques i clíniques per poder diagnosticar pacients amb quadres d'intoxicació aguda medicamentosa i proposar tractaments terapèutics. Entre les substàncies que podrien estar involucrades en les intoxicacions es trobarien l'alcohol, el paracetamol i el plom.

Cas 1: Història clínica: home de 51 anys; hàbits tòxics: alcoholisme de 100 g/dia. Motiu de consulta: dolor abdominal, amb nàusees i vòmits i sensació distèrmica. Mal de cap dos dies abans tractat amb 2,6 g de paracetamol. Es proporcionen les dades següents:
- exploració física a l'ingrés
- proves analítiques a l'ingrés
- evolució de la insuficiència hepàtica i renal
- dades bioquímiques de tipus poblacional en funció que la intoxicació per paracetamol sigui accidental o voluntària
- tractament específic i no-específic de la intoxicació per paracetamol
- Nomograma de Rumack

Cas 2: Història clínica: dona de 71 anys. Motiu de consulta: cansament, pèrdua de la gana, pèrdua de 10 kg de pes. Dolor abdominal i estrenyiment. S'observa una línia blau-grisosa a les genives. Es proporcionen les dades següents:
- exploració física a l'ingrés
- proves analítiques i radiològiques a l'ingrés
- determinació de plom a la sang
- proves bioquímiques complementàries orientades al diagnòstic del saturnisme
- dades de les concentracions de plom en l'aigua de la xarxa de subministrament que pren el pacient
- tractament
- dades de l'evolució del cas
- discussió sobre la idoneïtat del tractament amb agents quelants

Els alumnes, durant les pràctiques de Toxicologia Clínica, rebran conceptes i practicaran exercicis de reanimació bàsica (per exemple, respiració boca a boca, massatge cardíac...).
Els alumnes, prèviament a la pràctica a través de la intranet de la UPF, podran accedir al curs interactiu de toxicologia clínica Viasalus-Pro-Toxicologia. (http://www.viasalus.com/vs/B2P/cn/toxi/index.jsp) .